脑疾病治疗长期以来以药物为主要手段，但临床实践中，药物疗效有限、副作用明显、耐药性问题突出，尤其在脑卒中、帕金森病、阿尔茨海默病、抑郁症等疾病中，单一药物治疗往往难以满足患者需求。在此背景下，非侵入性神经调控技术逐渐受到关注。经颅电刺激（TES）和经颅磁刺激（TMS）是目前应用最广泛的两种非侵入性神经调控技术。两者均可调节大脑皮层兴奋性、诱导神经可塑性，且安全性良好、操作相对便捷。然而，单一刺激方式在效应持续时间、空间聚焦性、刺激深度等方面存在局限。近年来，研究者开始探索将两者联合应用，试图通过协同机制提升治疗效果。本文基于《生物医学工程学杂志》2025年8月发表的综述文章，梳理经颅电磁联合刺激的作用机制、三种主要联合方案及其在脑疾病中的临床应用进展。
TES通过在头皮施加微弱电流调节神经活动，主要包括两种形式：
经颅直流电刺激（tDCS）：通过电极极性调节皮层兴奋性。阳极刺激使神经元膜电位去极化，增强兴奋性；阴极刺激则超极化，抑制兴奋性。
经颅交流电刺激（tACS）：不依赖极性，而是通过特定频率的交流电流诱导内源性神经振荡与外部刺激频率同步，适用于伴有异常脑电节律的疾病。
TES的优点是设备成本低、操作简便、副作用轻微、受试者接受度高。
TMS基于法拉第电磁感应原理，通过磁场诱导感应电场调节神经元活动。其常用模式包括：
重复经颅磁刺激（rTMS）：频率≤1 Hz时抑制皮层兴奋性，频率≥5 Hz时增强兴奋性。
θ爆发式刺激（TBS）：rTMS的变体，包含间歇性TBS（iTBS，兴奋性）和连续性TBS（cTBS，抑制性），可在更短时间内达到调控效果。
TMS的空间分辨率较高，磁场穿透力强，可作用于皮层下结构。但其设备昂贵、操作需专业人员、治疗周期长，且效应持续时间通常较短。
TMS和TES不仅作用于刺激靶点，还可通过脑网络连接间接影响其他脑区。两者联合的理论基础在于机制互补：
①rTMS + tDCS：tDCS通过调节静息膜电位，为rTMS创造更有利的电生理环境，可增强后者的刺激效应并延长持续时间。两者也可通过作用于不同神经回路实现协同抑制。
②rTMS + tACS：两者均可通过频率特异性刺激夹带内源性神经振荡。tACS在特定频率下可稳定振荡活动，而rTMS可重置振荡相位。联合应用有望实现更持久、稳定的神经可塑性变化。相位同步至关重要——只有tACS峰值相位施加rTMS时，才能产生优于单一刺激的协同效应。
序贯刺激：先施加tDCS作为启动刺激，再施加rTMS。tDCS诱导神经元去极化，为后续rTMS提供更有利条件。
同步刺激：两种刺激同时作用于目标脑区。阴极tDCS联合低频rTMS可增强抑制效应，适用于焦虑、癫痫等过度活跃的神经网络；阳极tDCS联合高频rTMS则增强兴奋性，适用于脑损伤、神经退行性疾病的康复。
该方案的核心在于通过硬件电路实现两种刺激在特定相位上的精确同步。建模仿真表明，当rTMS脉冲与tACS正峰值相位对齐时，两者在目标脑区产生的电场方向一致且强度最大，此时神经元兴奋性增强最为显著。
TBS因其从状发放模式更接近大脑生理节律，可在较低强度和更短时间内达到调控效果。研究者尝试将TBS与tACS结合，在tACS正峰值时施加TBS脉冲，以实现时序与空间的协同。
①运动功能障碍：rTMS联合tDCS双侧刺激可降低静息运动阈值和中枢运动传导时间，提高运动诱发电位幅值。高精度tDCS联合rTMS可增强N20成分振幅，改善丘脑-皮层通路传导效率。双侧联合刺激通过同时调节两侧半球功能，更有效地纠正卒中后半球间抑制失衡。
②认知功能障碍：rTMS联合tDCS作用于背外侧前额叶皮层（DLPFC），可缩短失匹配负波和P300潜伏期、增强P300波幅，提示信息处理速度和编码效率提升。刺激顺序方面，“先tDCS后rTMS”方案较反向顺序更优，可能因tDCS预先调节膜电位为rTMS诱导可塑性奠定基础。
帕金森病运动功能障碍与M1区LTP样可塑性受损及基底节-丘脑-皮质通路中γ振荡异常相关。γ频带tACS联合iTBS可显著降低短间隔皮层内抑制，改善皮层内抑制性功能。病程较短的患者效果更明显，提示早期干预可能更有效。单独施加γ-tACS不能直接提高皮质脊髓兴奋性，但与iTBS联用时可显著增强，表明两者通过γ振荡增强与LTP诱导的协同机制发挥作用
AD患者普遍存在γ频带振荡异常。iTBS联合γ-tACS作用于DLPFC可显著增强γ频带功率和局部连接性，靶向楔前叶同样可稳定增强γ振荡。联合刺激在干预后30分钟内显著提高大脑网络全局效率，增强左侧额颞叶网络γ频带功能连接。此外，rTMS联合tDCS作用于双侧角回也可显著改善AD患者认知功能，疗效优于单一刺激。
iTBS联合tACS可在刺激后15分钟内显著调节DLPFC神经振荡活动并改善情绪状态。脑电图微状态分析显示，联合刺激的协同效应更多体现在全局皮层兴奋性调节层面。tDCS联合rTMS的系统评估显示，该方案不仅显著改善抑郁症状，还可提升认知功能，且安全性和耐受性良好。在双相情感障碍中，tDCS联合rTMS靶向初级视觉皮层（V1）的初步研究显示，联合刺激可增强V1区神经活动，改善抑郁症状和认知功能，提示调控视觉信息处理通路可能为情绪与认知协同改善提供新路径。
渡康医疗认为，从单一刺激到联合刺激，从固定参数到个体化闭环，神经调控技术正迈向精准神经医学时代。经颅电磁联合刺激不仅为脑卒中、帕金森病、阿尔茨海默病、抑郁症等疾病提供了新的治疗选择，更揭示了协同增效在神经可塑性干预中的普遍规律。未来，随着计算神经科学、神经影像学与神经工程学的深度融合，我们有望实现对大脑功能的精准、动态、个性化调控，让神经调控真正成为脑疾病治疗的常规方案。
本文来源：
魏语佳, 王亭宇, 王春方, 等. 经颅电磁联合刺激在脑疾病临床应用的研究进展[J]. 生物医学工程学杂志, 2025, 42(4): 847-856.
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